日前，治療組合Syntrix Pharmaceuticals公司宣布，非小肺癌由紐約大學(xué)（New York University）研究人員進(jìn)行的細(xì)胞一項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)，CXCR2激活可能是靶點(diǎn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對(duì)抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路的療法產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)普遍機(jī)制，這不但可能解釋為什么很多肺癌患者對(duì)這些療法沒有應(yīng)答，創(chuàng)新而且有望帶來治療這些患者的有望抑制藥性新組合療法。這一研究發(fā)表在Cancer Discovery上。克服
肺癌是劑耐全球范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，每年導(dǎo)致超過180萬人死亡。治療組合NSCLC約占每年新確診肺癌的非小肺癌84%。今年，細(xì)胞安進(jìn)公司的靶點(diǎn)KRAS抑制劑獲得FDA的批準(zhǔn)，治療攜帶KRASG12C突變的創(chuàng)新NSCLC患者，然而臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示，有望抑制藥性仍然有很大一部分患者對(duì)它沒有應(yīng)答，克服或產(chǎn)生獲得性耐藥性。在這項(xiàng)研究中，使用細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制SHP2，KRAS，EGFR或MEK會(huì)導(dǎo)致CXCR2信號(hào)通路的激活，從而吸引粒細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞（gMDSCs）遷移到腫瘤中。這些gMDSCs會(huì)干擾T細(xì)胞的抗腫瘤作用。研究人員在接受KRAS G12C特異性抑制劑adagrasib治療的患者中也發(fā)現(xiàn)CXCR2和gMDSCs的相同作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在一種侵入性很強(qiáng)的小鼠模型中，使用名為SX-682的口服小分子CXCR1/2別構(gòu)抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用，能夠顯著清除gMDSCs的溶瘤浸潤(rùn)，促進(jìn)具有強(qiáng)抗癌活性的CD8陽性效應(yīng)T細(xì)胞的生成。與SHP2抑制劑單藥治療相比，組合療法在兩周之后顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。接受組合療法治療的動(dòng)物的中位生存期為38天，SHP2抑制劑單藥組為27天，SX-682單藥組為21.5天，未接受治療組為18天。這一研究支持在NSCLC患者中，檢驗(yàn)RAS/ERK信號(hào)通路抑制劑與CXCR1/2抑制劑聯(lián)用的效果。
▲SX-682與SHP2抑制劑聯(lián)用顯著提高小鼠的生存期（圖片來源：參考資料[2]）
“這些發(fā)現(xiàn)對(duì)很多通過抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路治療NSCLC的療法具有重要臨床意義，包括靶向EGFR的osimertinib，以及靶向KRAS突變體的sotorasib和adagrasib。”這一研究的作者之一，Syntrix公司總裁John A. Zebala博士說。
參考資料：
[1] New Study Points to SX-682 as Novel Strategy to Broadly Increase the Effectiveness of Therapies Targeting the RAS/RAF/MEK/ERK Signaling Pathway in Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved August 8, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/new-study-points-to-sx-682-as-novel-strategy-to-broadly-increase-the-effectiveness-of-therapies-targeting-the-rasrafmekerk-signaling-pathway-in-non-small-cell-lung-cancer-301350263.html
[2] Tang et al., (2021). Combined Inhibition of SHP2 and CXCR1/2 Promotes Anti-Tumor T Cell Response in NSCLC. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0369
來源：新浪醫(yī)藥。▽關(guān)注【藥明康德】微信公眾號(hào)
