日前，治療組合Syntrix Pharmaceuticals公司宣布，非小肺癌由紐約大學（New York University）研究人員進行的細胞一項研究首次發現，CXCR2激活可能是靶點非小細胞肺癌（NSCLC）對抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路的療法產生耐藥性的一個普遍機制，這不但可能解釋為什么很多肺癌患者對這些療法沒有應答，創新而且有望帶來治療這些患者的有望抑制藥性新組合療法。這一研究發表在Cancer Discovery上。克服
肺癌是劑耐全球范圍內導致癌癥死亡的首要原因，每年導致超過180萬人死亡。治療組合NSCLC約占每年新確診肺癌的非小肺癌84%。今年，細胞安進公司的靶點KRAS抑制劑獲得FDA的批準，治療攜帶KRASG12C突變的創新NSCLC患者，然而臨床試驗已經顯示，有望抑制藥性仍然有很大一部分患者對它沒有應答，克服或產生獲得性耐藥性。在這項研究中，使用細胞培養和小鼠模型，研究人員發現，抑制SHP2，KRAS，EGFR或MEK會導致CXCR2信號通路的激活，從而吸引粒細胞髓源性抑制細胞（gMDSCs）遷移到腫瘤中。這些gMDSCs會干擾T細胞的抗腫瘤作用。研究人員在接受KRAS G12C特異性抑制劑adagrasib治療的患者中也發現CXCR2和gMDSCs的相同作用。
研究人員發現，在一種侵入性很強的小鼠模型中，使用名為SX-682的口服小分子CXCR1/2別構抑制劑與SHP2抑制劑聯用，能夠顯著清除gMDSCs的溶瘤浸潤，促進具有強抗癌活性的CD8陽性效應T細胞的生成。與SHP2抑制劑單藥治療相比，組合療法在兩周之后顯著抑制腫瘤生長。接受組合療法治療的動物的中位生存期為38天，SHP2抑制劑單藥組為27天，SX-682單藥組為21.5天，未接受治療組為18天。這一研究支持在NSCLC患者中，檢驗RAS/ERK信號通路抑制劑與CXCR1/2抑制劑聯用的效果。
▲SX-682與SHP2抑制劑聯用顯著提高小鼠的生存期（圖片來源：參考資料[2]）
“這些發現對很多通過抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號通路治療NSCLC的療法具有重要臨床意義，包括靶向EGFR的osimertinib，以及靶向KRAS突變體的sotorasib和adagrasib。”這一研究的作者之一，Syntrix公司總裁John A. Zebala博士說。
參考資料：
[1] New Study Points to SX-682 as Novel Strategy to Broadly Increase the Effectiveness of Therapies Targeting the RAS/RAF/MEK/ERK Signaling Pathway in Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved August 8, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/new-study-points-to-sx-682-as-novel-strategy-to-broadly-increase-the-effectiveness-of-therapies-targeting-the-rasrafmekerk-signaling-pathway-in-non-small-cell-lung-cancer-301350263.html
[2] Tang et al., (2021). Combined Inhibition of SHP2 and CXCR1/2 Promotes Anti-Tumor T Cell Response in NSCLC. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0369
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