PD-1/L1藥物的加速監(jiān)管商業(yè)價值毋庸置疑，2020年全球市場規(guī)模已經(jīng)接近300億美元，批準(zhǔn)默沙東Keytruda更是新藥以143.8億美元的銷售收入位居暢銷腫瘤藥榜首，也是挑戰(zhàn)當(dāng)前僅次于Humira的全球銷售額第2高產(chǎn)品，有望接過“藥王”的加速監(jiān)管稱號。
然而2021年伊始，批準(zhǔn)PD-1/L1領(lǐng)域卻傳來了不好的新藥消息，K藥、挑戰(zhàn)I藥、加速監(jiān)管T藥分別撤回了之前被FDA加速批準(zhǔn)的批準(zhǔn)一項(xiàng)適應(yīng)癥，其中Imfinzi和Tecentriq撤回的新藥都是其全球首批的適應(yīng)癥尿路上皮癌。去年6月，挑戰(zhàn)默沙東也宣布Keytruda+標(biāo)準(zhǔn)化療 vs 化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的加速監(jiān)管III期KEYNOTE-361沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的OS和PFS復(fù)合終點(diǎn)，雖然OS和PFS較對照組都有改善，批準(zhǔn)但是新藥沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。這不免也會讓人對Keytruda在膀胱癌一線療法適應(yīng)癥上的前景產(chǎn)生擔(dān)憂。
膀胱癌：PD-1/L1藥物突破的階梯
膀胱癌可以說是PD-1/L1藥物取得突破的階梯，尤其是對于PD-L1藥物而言，羅氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzai均是通過在這個瘤種上獲得FDA加速批準(zhǔn)而實(shí)現(xiàn)首次上市，而默克的Bavencio（阿維魯單抗）可以說也是在膀胱癌上贏得了迄今最漂亮的一仗。其他PD-1藥物，諸如O藥、K藥，也都是較早就以加速批準(zhǔn)的方式拿下了膀胱癌這個大適應(yīng)癥。
PD-1/L1藥物的獲批對膀胱癌的臨床治療實(shí)踐產(chǎn)生了重大影響。在PD-1/L1藥物獲批之前，膀胱癌的一線藥物治療主要以鉑類為主，對于鉑不耐受患者或者復(fù)發(fā)患者而言，沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，也只能選擇紫杉醇類、培美曲塞等化療藥物，且毒性較大。PD-1/L1藥物在膀胱癌中的突破確實(shí)是為患者帶來新的選擇。
但是在加速批準(zhǔn)上市近5年后，Imfinzi、Tecentriq先后自主撤回首發(fā)適應(yīng)癥（膀胱癌二線用藥）的上市資格，目前也只有Bavencio和Keytruda保有膀胱癌一線和二線用藥資格。到目前為止，已經(jīng)有4項(xiàng)FDA加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥撤回，這種態(tài)勢之下，PD-1/L1藥物可能還有一些適應(yīng)癥的前景會變得撲朔迷離。
PD-1/L1藥物撤回的適應(yīng)癥
讓人欣慰的是，膀胱癌的二線治療臨床需求在近年來隨著一些first in class新療法的獲批也得到了滿足，比如Seagen公司開發(fā)的首個靶向Nectin-4的抗體偶聯(lián)藥物Padcev，這是第一個在臨床試驗(yàn)中證明對鉑類化療和PD1/PDL1治療失敗的尿路上皮癌有效的藥物，以及強(qiáng)生開發(fā)的首個FGFR抑制劑erdafitinib，作為二線療法的確證ORR達(dá)到40%，均豐富了臨床治療選擇。
加速批準(zhǔn)：監(jiān)管的新挑戰(zhàn)
FDA實(shí)施加速批準(zhǔn)的目的，是針對缺少有效治療手段的嚴(yán)重或危及生命的疾病，采用可以預(yù)測臨床受益的替代終點(diǎn)等數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市。上市的條件之一，就是企業(yè)要繼續(xù)完成上市后的臨床確證性試驗(yàn)，若達(dá)到預(yù)期的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)比，F(xiàn)DA會將加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，否則將撤銷加速批準(zhǔn)。如今看來，加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥即便是沒有在驗(yàn)證性臨床中獲得積極結(jié)果，也沒有被“加速”撤銷，比如阿替利株單抗IMvigor211研究結(jié)果在2017年5月公布，時隔近4年之后，才撤回了該適應(yīng)癥。
CDE在2020年11月正式公布《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，但在公布前已經(jīng)有幾款藥物通過附條件批準(zhǔn)上市，這些藥物在上市后是否會按照《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》要求，在規(guī)定的時間內(nèi)完成和提交確證性臨床試驗(yàn)及結(jié)果，將是CDE對附條件批準(zhǔn)上市藥物的監(jiān)管新挑戰(zhàn)。CDE也不妨回應(yīng)社會關(guān)切，監(jiān)督和督促企業(yè)按計(jì)劃推進(jìn)確證性臨床研究，并及時公開或督促企業(yè)公開相關(guān)研究信息。
通過檢索藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺（chinadrugtrials.org.cn）發(fā)現(xiàn)，企業(yè)更熱衷的仍然是用于拓展適應(yīng)癥的臨床研究。其實(shí)，對于企業(yè)而言，既然已經(jīng)計(jì)劃提交附條件批準(zhǔn)，足以說明藥物顯示了早期的臨床獲益跡象，及早開展確證性臨床試驗(yàn)的登記和研究也是一種加速獲批的手段，畢竟附條件批準(zhǔn)仍需溝通和公示，并不是每一個藥物都足夠以附條件批準(zhǔn)的形式上市。更早開展確證性臨床研究也是對藥物治療信心的體現(xiàn)。另一方面，企業(yè)更應(yīng)該關(guān)注與批準(zhǔn)適應(yīng)癥相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)療法和新療法的更替，及時設(shè)計(jì)和開展針對先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)療法的對照研究，也只有此，才能證明研究藥物的療效先進(jìn)性，這一點(diǎn)也應(yīng)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)納入動態(tài)考量之中。
來源：新浪醫(yī)藥。
