【引言】
DNA等核酸物質(zhì)在生物分子過程中扮演著重要角色，德國其中一個重要的慕尼模仿性質(zhì)就是與蛋白等生物大分子之間的相互作用，這些相互作用受到DNA表面結(jié)構(gòu)、雙鏈磷酸根離子和化學(xué)基團等的德國影響。合成具有類似特征的慕尼模仿分子可能調(diào)控一些生物功能，例如DNA復(fù)制和修復(fù)、雙鏈基因表達(dá)等。德國然而，慕尼模仿目前還沒有合成DNA模擬物的雙鏈相關(guān)報道。
【成果簡介】
近日，德國德國慕尼黑大學(xué)的慕尼模仿Ivan Huc教授課題組，設(shè)計合成了一種分子折疊體，雙鏈并利用其作為DNA模擬物考察蛋白與DNA之間的德國相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，慕尼模仿這些DNA模擬物具有DNA類似的雙鏈螺旋結(jié)構(gòu)，且能夠抑制具有非序列選擇性DNA結(jié)合特性的酶。該成果以題為"Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA "發(fā)表在Nature Chemistry上。
【圖文導(dǎo)讀】
圖1 DNA模仿設(shè)計
(a) Q4、mQ和Q5氨基酸單體的分子式；
(b) mQQ4和mQQ5基元的分子式；
(c-g) (Q4)16、(mQ)16、(mQQ4) 和(mQQ5)結(jié)構(gòu)示意圖、頂視圖和側(cè)視圖；
(h) 八堿基對的B-DNA示意圖。
圖2 (mQQ4)n和 (mQQ5)n的結(jié)構(gòu)表征
(a) (mQQ4)n的電泳遷移；
(b) (mQQ4)41H-1H NOESY核磁放大圖；
(c) mQ-Q4-mQ 片段的結(jié)構(gòu)透視圖；
(d) (mQQ4)16 的晶體結(jié)構(gòu)；
(e) (mQQ5)4 的晶體結(jié)構(gòu)。
圖3 酶抑制
(a) (mQQ4)n寡聚物抑制Top1制導(dǎo)的超螺旋環(huán)狀松弛；
(b) Top1抑制的定量；
(c) (mQQ4)8抑制Top2制導(dǎo)的連環(huán)DNA斷裂；
(d, e) 體外HIV-IN集聚的抑制；
(f) (mQQ4)8抑制HIV-IN。
圖4 聚陰離子抑制Top1和HIV-IN
(a) 多種聚陰離子和(mQQ4)8抑制Top1制導(dǎo)的超螺旋環(huán)狀松弛；
(b) Top1抑制的定量；
(c) 使用相同聚陰離子抑制體外HIV-IN；
(d) HIV-IN抑制的定量。
圖5 分子折疊體和蛋白的結(jié)合
(a) DNA/HIV-IN復(fù)合體的定量評估；
(b) 非變性聚丙烯酰胺凝膠的條帶；
(c) (b)圖中實驗的定量；
(d) 非變性聚丙烯酰胺凝膠移位測定；
(e, f) 下拉實驗的定量。
圖6 細(xì)胞分析
(a) (mQQ4)8在細(xì)胞內(nèi)對HIV-1衍生的假病毒的抑制；
(b) (mQQ4)8的毒性評估；
(c) (mQQ4)8對人類HEK293胚胎腎和HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞生長的影響。
【小結(jié)】
本文報道了一種基于分子折疊體的DNA模擬結(jié)構(gòu)，該分子折疊體展現(xiàn)出單螺旋結(jié)構(gòu)，并且在帶負(fù)電殘基位置處呈現(xiàn)雙螺旋陣列。該種結(jié)構(gòu)能夠抑制DNA結(jié)合的酶，展現(xiàn)出高于DNA本身的結(jié)合能力。這種DNA模擬物為蛋白質(zhì)-DNA相互作用的新型抑制劑提供了設(shè)計平臺。
文獻鏈接：Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA??(Nat. Chem. 2018, DOI: 10.1038/s41557-018-0018-7)
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