【引言】

DNA等核酸物質在生物分子過程中扮演著重要角色，德國其中一個重要的慕尼模仿性質就是與蛋白等生物大分子之間的相互作用，這些相互作用受到DNA表面結構、雙鏈磷酸根離子和化學基團等的德國影響。合成具有類似特征的慕尼模仿分子可能調控一些生物功能，例如DNA復制和修復、雙鏈基因表達等。德國然而，慕尼模仿目前還沒有合成DNA模擬物的雙鏈相關報道。

【成果簡介】

近日，德國德國慕尼黑大學的慕尼模仿Ivan Huc教授課題組，設計合成了一種分子折疊體，雙鏈并利用其作為DNA模擬物考察蛋白與DNA之間的德國相互作用。研究發現，慕尼模仿這些DNA模擬物具有DNA類似的雙鏈螺旋結構，且能夠抑制具有非序列選擇性DNA結合特性的酶。該成果以題為"Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA "發表在Nature Chemistry上。

【圖文導讀】

圖1 DNA模仿設計

(a) Q⁴、^mQ和Q⁵氨基酸單體的分子式；

(b) ^mQQ⁴和^mQQ⁵基元的分子式；

(c-g) (Q⁴)₁₆、(^mQ)₁₆、(^mQQ⁴) 和(^mQQ⁵)結構示意圖、頂視圖和側視圖；

(h) 八堿基對的B-DNA示意圖。

圖2 (^mQQ⁴)_n和 (^mQQ⁵)_n的結構表征

(a) (^mQQ⁴)_n的電泳遷移；

(b) (^mQQ⁴)₄¹H-¹H NOESY核磁放大圖；

(c) ^mQ-Q⁴-^mQ 片段的結構透視圖；

(d) (^mQQ⁴)₁₆ 的晶體結構；

(e) (^mQQ⁵)₄ 的晶體結構。

圖3 酶抑制

(a) (^mQQ⁴)_n寡聚物抑制Top1制導的超螺旋環狀松弛；

(b) Top1抑制的定量；

(c) (^mQQ⁴)₈抑制Top2制導的連環DNA斷裂；

(d, e) 體外HIV-IN集聚的抑制；

(f) (^mQQ⁴)₈抑制HIV-IN。

圖4 聚陰離子抑制Top1和HIV-IN

(a) 多種聚陰離子和(^mQQ⁴)₈抑制Top1制導的超螺旋環狀松弛；

(b) Top1抑制的定量；

(c) 使用相同聚陰離子抑制體外HIV-IN；

(d) HIV-IN抑制的定量。

圖5 分子折疊體和蛋白的結合

(a) DNA/HIV-IN復合體的定量評估；

(b) 非變性聚丙烯酰胺凝膠的條帶；

(c) (b)圖中實驗的定量；

(d) 非變性聚丙烯酰胺凝膠移位測定；

(e, f) 下拉實驗的定量。

圖6 細胞分析

(a) (^mQQ⁴)₈在細胞內對HIV-1衍生的假病毒的抑制；

(b) (^mQQ⁴)₈的毒性評估；

(c) (^mQQ⁴)₈對人類HEK293胚胎腎和HCT116結腸癌細胞生長的影響。

【小結】

本文報道了一種基于分子折疊體的DNA模擬結構，該分子折疊體展現出單螺旋結構，并且在帶負電殘基位置處呈現雙螺旋陣列。該種結構能夠抑制DNA結合的酶，展現出高于DNA本身的結合能力。這種DNA模擬物為蛋白質-DNA相互作用的新型抑制劑提供了設計平臺。

文獻鏈接：Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA??(Nat. Chem. 2018, DOI: 10.1038/s41557-018-0018-7)

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