作者：憶
PCSK9，靶向磅產即前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，藥市億美元重又稱為神經細胞凋亡調節轉化酶－1（NARC1），場爆出現主要在肝臟、發即小腸和腎臟中表達，品已是靶向磅產前蛋白轉化酶家族的第9大成員，主要來源于人體肝臟細胞，藥市億美元重在小腸、場爆出現腎間質細胞及神經元也有表達。發即PCSK9是品已一種全新的低密度脂蛋白調節靶向物質，主要通過調節肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）的靶向磅產表達和分泌活性來發揮作用。
全球3款PCSK9靶向藥已獲批上市
目前，藥市億美元重PCSK9是場爆出現繼他汀類藥物之后公認的最有效的明星降脂靶點。截至目前，發即全球已經批準3款PCSK9靶向藥，品已詳見下表。其中安進的依洛尤單抗（商品名：瑞百安）和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（商品名：波立達）已先后在國內獲批，且均通過2021年醫保談判進入國家醫保。
整體來看，由于高昂的上市價格和付款限制，Repatha和Praluent這兩款較老牌的藥物表現也并沒有達到最初的商業預期，兩家公司為此將藥物定價從推出時的約14000美元降至每年5850美元。諾華最近將Leqvio定價為每年6500美元。從患者依從性看，Leqvio更具優勢，不過未來這三款藥物市場表現如何還有待市場檢驗。
值得一提的是，今年初GlobalData分析師曾對這三款藥物的銷售情況做過預測：Leqvio有望憑借治療便利性優勢，銷售額反超安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent，2027年達到25億美元，而Repatha和Praluent 2027年銷售額分別有望達到22億美元和7.16億美元。
恒瑞、君實等14家已企業布局 多家進入臨床III期
目前，越來越多的企業看好PCSK9靶向藥市場，并開發出多款在研藥物，詳見下表。其中lerodalcibep、Bococizumab等多款藥物處于III期臨床，預計近幾年PCSK9靶向藥市場有望迎來爆發式增長。而且，PCSK9靶向藥的藥物類型也愈加豐富，除了單抗、siRNA藥物，還出現了小分子藥物、環肽和ASO。
- lerodalcibep由Lib Therapeutics公司開發，是一種含PCSK9結合域和人血清白蛋白的重組融合蛋白，可將其半衰期延長至12-15天，并允許每月一次注射給藥。目前，該藥已經顯示出良好的療效，正處于Ⅲ期臨床試驗階段。
- Bococizumab是輝瑞開發的一種PCSK9靶向人源化單克隆抗體，可顯著降低心血管事件高風險患者的LDL-C水平和心血管事件發生率。但由于經過6個III期臨床研究后，bococizumab與領先的Repatha、Praluent比，免疫原性更強、注射點反應更嚴重，而且相當一部分患者會產生高滴度的抗藥抗體導致療效逐漸下降。2016年11月，輝瑞終止該藥的研發。
- Tafolecimab是信達生物自主研發的一種用于治療高膽固醇血癥的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，2020年歐洲心臟病學會年會（ESC）上公布的臨床研究結果顯示：該藥具有良好的安全性、耐受性及療效，所有接受tafolecimab給藥的健康受試者和高膽固醇血癥受試者中LDL-C均發生降低，而且相較目前國內外上市的PCSK9抑制劑，Tafolecimab初步展現了更長時間的給藥間隔，潛在給藥間隔可達6周甚至8周。
- 昂戈瑞西單抗（JS002）是君實生物開發的一款重組人源化抗PCSK9單抗，擬開發用于治療原發性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。已完成的I期和II期臨床研究結果顯示：該藥良好的安全性和耐受性特征，而且降脂療效顯著。目前，君實生物正在更廣泛的患者人群中開展昂戈瑞西單抗的III期臨床研究。
- SHR-1209是恒瑞醫藥開發的一款抗PCSK9單抗，主要針對高膽固醇血癥進行治療。據公開資料，SHR-1209的可以進行較長間隔給藥。目前，該藥正在進行三項臨床研究，其中治療高膽固醇血癥已進入III期臨床。
- Ebronucimab是康方生物與東瑞制藥共同開發的創新PCSK9單抗，用于治療原發型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，包括HoFH、HeFH及同時患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥。2021年9月，該藥治療高膽固醇血癥心血管極高危或高危患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II 期臨床研究達到主要終點：Ebronucimab連續治療12周后，與安慰劑相比，各劑量組空腹血清低密度脂蛋白－膽固醇（LDL-C）水平均獲得顯著改善，與同靶點已上市產品顯示相似的療效。同時，Ebronucimab整個治療期間安全性良好，與同靶點已上市PCSK-9單抗報道的安全性特征相似。發生率〉5%且高于安慰劑的藥物相關不良事件僅包括注射部位不良反應。
- CVI-LM001是西威埃醫藥研發的一款口服小分子PCSK9合成抑制劑，目前正在開展針對高膽固醇血癥的II期臨床研究。已完成的四個I期臨床試驗結果表明：該藥有優異的安全性、耐受性和良好的藥代動力學特征。初步的Ib期療效試驗證明該藥有望成為非他汀類口服小分子藥物的新寵。
- MIL86是天廣實生物自主開發研制的一款抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，擬開發作為原發性高脂血癥治療的一種皮下注射劑。I期臨床試驗結果顯示，該藥可顯著降低低密度脂蛋白、游離PCSK9、總膽固醇、低密度脂蛋白和載脂蛋白B，且具有良好的耐受性和安全性。2021年4月，天廣實生物啟動了MIL86治療原發性高脂血癥患者的安全性、耐受性及有效性的II期臨床研究。
- MK-0616是一種可通過消化道吸收的合成的小分子環狀肽類，能阻斷PCSK9蛋白和LDLR的結合。在美國心臟協會會議上公布的臨床試驗結果顯示：MK-0616在高膽固醇患者中的耐受性良好，劑量達300毫克，沒有死亡或嚴重副作用。此外，當單次給藥10至300毫克時，與基線時相比，MK-0616將血液中游離PCSK9水平降低了90%以上。而在一項多劑量研究中，在當前他汀類藥物治療的基礎上服用MK-0616的患者，LDL－膽固醇（也被稱為壞膽固醇）比基線水平降低了約65%。
- AZD8233是阿斯利康和Ionis合作而獲得的一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細胞內PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。I期臨床試驗結果顯示，單劑AZD8233皮下注射可實現PCSK9水平降低超 90％，LDL-C 水平降低 70％。
此外，隨著研究的深入，除了降血脂，PCSK9靶向藥還有望用于治療糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，以及與代謝密切相關的疾病如阿爾茲海默病、腫瘤等。其中2020年11月，杜克大學醫學院Chuan-Yuan Li教授課題組與中山大學醫學院、上海交通大學第一人民醫院以及復旦大學腫瘤醫院的學者合作在Nature上發表的文章顯示：PCSK9具有腫瘤免疫調節功能，抑制PCSK9活性能增強腫瘤免疫治療效果。
來源：新浪醫藥。
