2020年發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上的型糖新進(jìn)一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)，尿病糖尿病患者人數(shù)已超過(guò)1.298億。均迎進(jìn)授作為一種復(fù)雜的展支準(zhǔn)引、伴隨終身的持批疾病，糖尿病的型糖新進(jìn)并發(fā)癥高發(fā)給患者及其家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。尿病
今年是均迎進(jìn)授人類(lèi)發(fā)現(xiàn)胰島素的100周年，近百年來(lái)，展支準(zhǔn)引人們一直在探索糖尿病的持批致病機(jī)制，致力于為患者提供安全有效的型糖新進(jìn)控糖方案。創(chuàng)新持續(xù)不斷，尿病近日，均迎進(jìn)授糖尿病領(lǐng)域再次迎來(lái)一系列新進(jìn)展。展支準(zhǔn)引
1.teplizumab獲FDA專(zhuān)家10：7票支持批準(zhǔn)，持批有望成為1型糖尿病首款抗體藥
1型糖尿病（T1D）是一種慢性自身免疫疾病，是由于胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞遭到破壞刺激而形成的疾病。全世界范圍內(nèi)有約上百萬(wàn)患者，在兒童和青少年中最常見(jiàn)，患者需要每天注射胰島素來(lái)維持生存，目前尚無(wú)有效干預(yù)措施預(yù)防T1D。
Teplizumab（PRV-031）是一款人源化抗CD3單克隆抗體，能夠阻止CD3-TCR復(fù)合物形成，進(jìn)而阻止T細(xì)胞攻擊胰島β細(xì)胞。
5月27日，Teplizumab獲得FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢(xún)委員會(huì)（EMDAC）以10（贊成）：7票（反對(duì)）贊成批準(zhǔn)。若最終能順利獲批，teplizumab將成為1型糖尿病首款抗體藥。
臨床療效
在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)顯示【2】，在涉及超過(guò)1000例1型糖尿病患者中，其中超過(guò)800例患者接受了teplizumab治療。與安慰劑組對(duì)比，templizumab可以將高危I型糖尿病人群的發(fā)病時(shí)間延緩兩年以上，同時(shí)可以有效降低高危糖尿病人群的發(fā)病率。
具體而言，與安慰劑相比，單次14天療程的teplizumab治療可顯著延遲T1D的發(fā)作，高風(fēng)險(xiǎn)兒童和成人患者發(fā)作中位時(shí)間為48.4個(gè)月，而安慰劑組僅為24.4個(gè)月。在隨訪期間，安慰劑組有72％被診斷為1型糖尿病，而teplizumab組僅為43％。安全性方面，teplizumab耐受性良好，數(shù)據(jù)與初診患者的既往研究結(jié)果一致。
此外，在關(guān)鍵TN-10試驗(yàn)中【3】，相比于安慰劑，templizumab能夠?qū)㈩净家葝u素依賴(lài)的T1D但尚未有癥狀的患者的疾病發(fā)生時(shí)間平均推遲約3年。
2.國(guó)際臨床實(shí)踐指南發(fā)布：推薦SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑用于成人2型糖尿病患者
2型糖尿病 (T2D) 作為當(dāng)前最為常見(jiàn)的一種代謝疾病，在過(guò)去的50年間，患病人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，并且呈現(xiàn)出由西方國(guó)家向亞、非洲等西太平洋國(guó)家蔓延的趨勢(shì)。另外，根據(jù)現(xiàn)有的模型預(yù)計(jì)，截至到2045年，全球約有將近7億人將受這一疾病所困擾【4】。與先天性的胰島素分泌不足所致的1型糖尿病不同，胰島素抵抗 (insulin resistance) 被認(rèn)為是導(dǎo)致T2D發(fā)生發(fā)展的主要原因。雖然近些年關(guān)于T2D的研究非常之多，但具體的致病機(jī)制直到現(xiàn)在依然不是很清楚。
T2D患者的心血管疾病、腎臟疾病和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。隨著高質(zhì)量試驗(yàn)證據(jù)的積累，2型糖尿病的管理正在從血糖治療目標(biāo)主導(dǎo)轉(zhuǎn)向同時(shí)關(guān)注心血管和腎臟獲益。
SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）抑制劑和GLP-1（胰高血糖素樣肽1）受體激動(dòng)劑是兩類(lèi)較為新型的降糖藥，不但用于二甲雙胍治療后血糖水平仍然升高的人群，近年來(lái)隨著試驗(yàn)證明其心腎獲益，這些藥物有潛力更早用于治療。
因此，5月11日，《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表國(guó)際臨床實(shí)踐指南，對(duì)SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑用于成人2型糖尿病做出推薦【7】。
指南建議：
（1）具有≤3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，但沒(méi)有CVD（心血管疾病）或CKD（慢性腎臟疾病）：不建議啟動(dòng)SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑治療（弱推薦）。
（2）＞3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，但沒(méi)有CVD或CKD：建議開(kāi)始使用SGLT-2抑制劑（弱推薦），不建議啟動(dòng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療（弱推薦）。
（3）已確診CVD或CKD：弱推薦開(kāi)始使用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑。
（4）已確診CVD和CKD：強(qiáng)烈推薦開(kāi)始使用SGLT-2抑制劑，弱推薦開(kāi)始使用GLP-1受體激動(dòng)劑。
心血管危險(xiǎn)因素包括：年齡＞60歲，男性，亞裔、非裔或西班牙裔，心血管疾病或腎病家族史，糖化血紅蛋白控制不佳（＞6.5%），正在吸煙，高血壓控制不佳（＞140/90 mm Hg），血脂異常（總膽固醇≥5.2 mmol/L）。
3. GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理
5月14日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，阿斯利康申報(bào)1類(lèi)新藥cotadutide注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并獲得受理【8】。
Cotadutide是一款胰高血糖素受體（GCGR）和胰高糖素樣肽-1受體（GLP-1R）雙重激動(dòng)劑。GCGR和GLP-1R是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，它們是維持人體血糖平衡的兩個(gè)重要“調(diào)節(jié)器”：在饑餓狀態(tài)下，GCGR通過(guò)與其配體胰高血糖素結(jié)合來(lái)提高人體血糖水平；而GLP-1R主要在攝食后發(fā)揮作用，通過(guò)與其配體胰高血糖素樣肽-1結(jié)合，刺激胰島素分泌，使餐后血糖降低并維持在正常水平。
在一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲、2a期研究中，初步證實(shí)了其降糖作用是由增強(qiáng)的胰島素分泌和延遲的胃排空介導(dǎo)。更多臨床研究結(jié)果顯示，在患有脂肪肝的２型糖尿病超重患者中，cotadutide表現(xiàn)出降低肝臟脂肪水平和減輕肝纖維化的效果【9】。
4. GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，華東醫(yī)藥2800萬(wàn)美元引進(jìn)
6月2日，華東醫(yī)藥宣布與日本SCOHIA公司達(dá)成合作，以400萬(wàn)美元首付款和最高2400萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和銷(xiāo)售里程碑付款獲得了處于臨床I期的GLP-1/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑降糖藥SCO-094在中國(guó)、韓國(guó)、澳大利亞等25個(gè)亞太國(guó)家和地區(qū)（不含日本）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益【10】。
雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑是同時(shí)特異性結(jié)合兩種受體的生物學(xué)分子。其與靶點(diǎn)結(jié)合后能激活下游通路，增強(qiáng)靶點(diǎn)的生物學(xué)效應(yīng)，并同時(shí)發(fā)揮兩個(gè)靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，起到雙重作用效果，是近年來(lái)糖尿病領(lǐng)域一個(gè)備受關(guān)注的焦點(diǎn)。
SCO-094 是一種特異性雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，選擇性激活 GLP-1受體和 GIP受體，激動(dòng)下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重等生物學(xué)效應(yīng)。臨床前體外研究表明，SCO-094 具有較強(qiáng)靶點(diǎn)結(jié)合活性和細(xì)胞生物活性。動(dòng)物體內(nèi)藥效結(jié)果顯示，其具有強(qiáng)大的降糖效果，減肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝臟脂肪變性作用。
臨床研究方面，SCO-094 正在英國(guó)進(jìn)行一項(xiàng)評(píng)估單次皮下給藥對(duì) 2 型糖尿病患者耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、單中心的臨床試驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)觀察到了預(yù)期的降糖效果，而且目前所有受試者均未出現(xiàn)低血糖，此臨床試驗(yàn)尚處于盲態(tài)。
隨著治療理念的發(fā)展和創(chuàng)新藥物的不斷產(chǎn)生，為患者提供兼顧心血管代謝獲益和依從性高的降糖選擇已成為糖尿病治療與藥物研發(fā)的共同目標(biāo)。相信在不久的將來(lái)，隨著科研的進(jìn)一步深入，以及跨學(xué)科和跨國(guó)界的合作，糖尿病這種古老疾病的治療將從根本上發(fā)生改變。
參考：
1． https://endpts.com/fda-adcomm-votes-in-favor-of-approving-provention-bios-drug-to-delay-type-1-diabetes/；
2． https://doi.org/10.1056/NEJMoa1902226；
3． https://endpts.com/news-briefing-10-years-later-teplizumab-gets-a-second-shot-at-an-fda-ok-jj-files-for-amivantamab-approval-in-europe/；
4． Cho, N. H. et al. IDF Diabetes Atlas: global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract.138, 271–281 (2018)；
5． Vivian EM. Drugs Context. 2014 Dec 19; 3212264；
6． Sussman MA, V?lkers M, Fischer K, Bailey B, Cottage CT, Din S, Gude N, Avitabile D, Alvarez R, Sundararaman B, Quijada P, Mason M, Konstandin MH, Malhowski A, Cheng Z, Khan M, McGregor M: Myocardial AKT: the omnipresent nexus. Physiol Rev. 2011, 91: 1023-1070. 10.1152/physrev.00024.2010；
7． Li S, Vandvik P O, Lytvyn L, Guyatt G H, Palmer S C, Rodriguez-Gutierrez R, et al., (2021). SGLT-2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline. BMJ, doi:10.1136/bmj.n1091；
8． Retrieved May 14，2021 from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#；
9． New CVRM: emerging pipeline. Retrieved March 26, 2021, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/New_CVRM_emerging_pipeline_presentation.pdf；
10.Retrieved June 02, 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/qGLR1ieXg5nUGSTKDa4QYg.
來(lái)源：新浪醫(yī)藥。
