在過去的耶魯陰性二十年中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的癌癥分子生物學(xué)研究取得了顯著的成果，越來越多的中心治療驅(qū)動基因（發(fā)生率與吸煙、種族、驅(qū)動年齡等因素相關(guān)）被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)與NSCLC的基因發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。
基于此，線選晚期NSCLC患者的免疫一線治療策略也發(fā)生了巨大的變化，約有三分之一的耶魯陰性轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者可通過致癌驅(qū)動突變檢測結(jié)果采用已經(jīng)獲批的藥物進(jìn)行靶向治療，顯著延長生存。癌癥
相比驅(qū)動基因陽性NSCLC人群，中心治療對于驅(qū)動基因陰性的驅(qū)動晚期NSCLC患者，免疫療法（如PD-1/PD-L1單抗、基因CTLA4單抗）則成為臨床重要的線選治療選擇。近日，免疫來自美國耶魯癌癥中心的耶魯陰性學(xué)者于期刊Nature Reviews Clinical Oncology發(fā)表綜述文章，基于當(dāng)前大量的研究證據(jù)分析了驅(qū)動基因陰性NSCLC患者一線免疫治療的選擇！
截圖來源：Nature Reviews Clinical Oncology
既往研究表明，肺癌組織學(xué)亞型為腺癌、女性、從不吸煙或較少吸煙（＜10包-年）、確診時(shí)年齡較低（＜50歲）、亞裔等，這部分人群更容易存在NSCLC驅(qū)動基因變異。目前對于存在EGFR、BRAF、MET（14號外顯子跳躍突變）、ALK、ROS1、NTRK以及RET等特異性驅(qū)動基因變異的NSCLC患者，均存在相應(yīng)的一線靶向治療方案。
在存在特異性驅(qū)動基因變異的NSCLC患者中，相關(guān)回顧性研究的分析結(jié)果表明，靶向突變?nèi)鏓GFR、MET 14號外顯子跳躍突變，ALK、RET以及ROS1重排均為免疫治療獲益缺乏的相對預(yù)測因素。而對于缺乏特異性驅(qū)動基因變異的NSCLC患者，免疫療法為其帶來治療希望。
當(dāng)前這篇綜述基于關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，從PD-1/PD-L1單抗單藥治療、PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合化療治療、雙免疫治療、雙免疫聯(lián)合化療、雙免疫聯(lián)合化療與抗血管生成治療五個(gè)角度對驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC當(dāng)前不同一線免疫治療方案展開全面分析。
驅(qū)動基因陰性NSCLC患者免疫治療策略
▲驅(qū)動基因陰性NSCLC患者一線免疫治療方案里程碑研究以及生存數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[1]）
PD-1/PD-L1單抗單藥
綜述指出，目前PD-1/PD-L1單抗單藥應(yīng)用于NSCLC一線治療的成功研究有：
KEYNOTE-024試驗(yàn)：帕博利珠單抗單藥方案（PD-L1表達(dá)≥50%，采用Dako 22C3檢測）
IMpower110試驗(yàn)：阿替利珠單抗單藥方案（任意PD-L1表達(dá)，采用VentanaSP142檢測）
EMPOWER-Lung1試驗(yàn)：cemiplimab單藥方案（PD-L1表達(dá)≥50%）
基于試驗(yàn)的結(jié)果，帕博利珠單抗、阿替利珠單抗以及cemiplimab均已獲得FDA的批準(zhǔn)應(yīng)用于PD-L1高表達(dá)（PD-L1表達(dá)≥50%）NSCLC患者的治療；而基于KEYNOTE-042試驗(yàn)的結(jié)果，帕博利珠單抗同樣獲得FDA批準(zhǔn)用于任意PD-L1表達(dá)（PD-L1表達(dá)≥1%）NSCLC患者的治療。
此外，包括CheckMate-026試驗(yàn)以及MYSTIC試驗(yàn)對納武利尤單抗（PD-L1表達(dá)≥5%，Dako 28-8）、度伐利尤單抗在NSCLC一線治療中的應(yīng)用也進(jìn)行了探索。
其中，納武利尤單抗治療中位OS取得了陰性的結(jié)果（包括PD-L1表達(dá)≥50%亞組人群），這可能由于隨機(jī)分組的不均衡引起（更多PD-L1高表達(dá)以及TMB高水平的患者被分配至對照組，而更多腫瘤負(fù)荷水平較高的患者被分配至納武利尤單抗治療組）。此外，60%的化療對照組患者交叉至接受納武利尤單抗治療也可能是造成該陰性結(jié)果的原因之一。
MYSTIC試驗(yàn)證實(shí)在初治晚期NSCLC患者（PD-L1表達(dá)≥25%）中，度伐利尤單抗對比化療治療有改善患者中位OS的趨勢，但是改善的程度并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
結(jié)合七項(xiàng)PD-1/PD-L1單抗對比化療應(yīng)用于NSCLC一線治療的臨床試驗(yàn)（涉及患者達(dá)5893例），薈萃分析的研究結(jié)果指出：總體而言，PD-1/PD-L1單抗對比化療能改善NSCLC患者（PD-L1表達(dá)≥50%）的總生存（中度確定性證據(jù)）；而對于PD-L1表達(dá)＜1%或≥1%的NSCLC患者而言，PD-1/PD-L1單抗與化療治療在總生存方面并不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
論文指出，PD-1/PD-L1單抗單藥一線治療需考慮可能存在的免疫治療超進(jìn)展問題（即部分患者在免疫治療后出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展的現(xiàn)象），免疫治療超進(jìn)展嚴(yán)重影響患者預(yù)后，而一線治療采用免疫治療聯(lián)合化療方案可較大程度的避免超進(jìn)展的發(fā)生。
PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合化療
KEYNOTE-189試驗(yàn)證實(shí)，一線帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案繼以帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞方案維持治療長達(dá)2年能夠顯著延長EGFR以及ALK野生型非鱗狀NSCLC患者的中位總生存，而近期更新的研究結(jié)果也再一次顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案在所有研究人群（包括PD-L1表達(dá)＜1%的患者）中均存在總生存數(shù)據(jù)優(yōu)勢。
此外，IMpower130試驗(yàn)的結(jié)果也同樣表明，阿替利珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑與白蛋白紫杉醇）與單純接受化療相比能顯著延長患者中位總生存。
在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇對比單純化療治療的結(jié)果顯示，在化療的基礎(chǔ)上加上帕博利珠單抗能夠改善鱗狀NSCLC患者的中位總生存，后續(xù)更長時(shí)間的隨訪結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合方案帶來的生存獲益。
總體而言，目前在NSCLC的一線治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合化療獲得FDA/EMA批準(zhǔn)的方案有：
帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類藥物和培美曲塞用于非鱗狀NSCLC患者的治療；
阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇用于非鱗狀NSCLC患者的治療；
帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類藥物和（白蛋白）紫杉醇用于鱗狀NSCLC患者的治療。
雙免疫治療：PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA4單抗
在PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA4單抗治療研究領(lǐng)域，CheckMate-227試驗(yàn)的結(jié)果支持納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫方案在晚期NSCLC患者（PD-L1表達(dá)≥1%，Dako 28-8）一線治療中的應(yīng)用。
雙免疫聯(lián)合化療
CheckMate-9LA試驗(yàn)對雙免疫聯(lián)合化療在NSCLC一線治療中的應(yīng)用進(jìn)行了探索。患者在誘導(dǎo)期接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗及兩個(gè)周期的同步化療（以卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥化療）繼以雙免疫聯(lián)合維持治療方案，對比化療治療方案能夠改善患者（PD-L1表達(dá)以及組織學(xué)亞型未經(jīng)選擇）的中位總生存。基于研究取得的成功數(shù)據(jù)，該治療方案獲得FDA以及EMA的批準(zhǔn)。
而除此之外，POSEIDON研究在EGFR突變陰性及ALK融合突變陰性的晚期NSCLC患者中對度伐利尤單抗聯(lián)合tremelimumab及化療方案的療效進(jìn)行了探索，據(jù)目前披露該雙免疫聯(lián)合化療方案在PFS數(shù)據(jù)上為患者帶來了顯著的改善，讓我們一起期待最終結(jié)果的公布。
PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合化療和貝伐珠單抗
貝伐珠單抗為靶向VEGF的單抗，可起到抑制腫瘤血管增生的作用。在免疫治療中，貝伐珠單抗可改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。
IMpower150試驗(yàn)證實(shí)了貝伐珠單抗+阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）四藥聯(lián)合的療效（與接受BCP方案相比，EGFR以及ALK野生型ITT人群中位OS顯著改善），并使得該治療方案獲得FDA以及EMA的批準(zhǔn)。
NSCLC免疫治療生物標(biāo)志物
▲驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者治療策略考量（圖片來源：參考資料[1]）
PD-L1表達(dá)情況是NSCLC免疫治療療效的重要預(yù)測因子，綜述指出：
PD-L1高表達(dá)：KEYNOTE-024、IMpower110以及EMPOWER-Lung1試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)，PD-L1高表達(dá)（≥50%）是單藥免疫治療方案獲益的預(yù)測因素。
PD-L1低表達(dá)：對于PD-L1低表達(dá)（1-49%）的患者人群，根據(jù)目前可獲得的研究數(shù)據(jù)分析，一線治療方案可選擇免疫聯(lián)合化療方案、帕博利珠單抗單藥治療方案、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫治療方案。
PD-L1陰性或極低表達(dá)：對于PD-L1表達(dá)＜1%的患者，基于KEYNOTE-189以及KEYNOTE-407試驗(yàn)的結(jié)果，可考慮采用帕博利珠單抗聯(lián)合化療（基于組織學(xué)亞型選擇）的治療方案。
除PD-L1表達(dá)外，NSCLC患者一線免疫治療還需考慮患者吸煙情況、年齡、腦轉(zhuǎn)移情況以及化療耐受情況等，而除PD-L1表達(dá)外，目前腫瘤領(lǐng)域也正在對免疫治療療效預(yù)測的其他生物標(biāo)志物進(jìn)行探索。
小 結(jié)
隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)或難治性NSCLC治療中取得的成功，其臨床研究逐漸拓展向NSCLC的一線治療領(lǐng)域。KEYNOTE-024、IMpower110、EMPOWER-Lung1、KEYNOTE-042、CheckMate-227、CheckMate-9LA、KEYNOTE-189、IMpower130、IMpower150、KEYNOTE-407等試驗(yàn)的結(jié)果表明免疫治療策略在驅(qū)動基因陰性NSCLC患者一線治療中的獨(dú)特優(yōu)勢，而其他針對驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的免疫治療研究也正在飛速進(jìn)展，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫療法正在逐漸成為轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的重要選擇。
參考資料
[1] Grant,Michael J., Roy S. Herbst, and Sarah B. Goldberg. "Selecting the optimalimmunotherapy regimen in driver-negative metastatic NSCLC." Nature ReviewsClinical Oncology (2021): 1-20.
