組蛋白乙?；揎検撬帉W(xué)院李英霞細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控的主要方式之一，在基因轉(zhuǎn)錄、教授降解劑DNA復(fù)制和DNA損傷修復(fù)等過程中至關(guān)重要，課題該化學(xué)修飾受到組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases, HATs）和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases, HDACs）的組發(fā)制肝動(dòng)態(tài)調(diào)控。E1A相關(guān)蛋白p300（p300, EP300, KAT3B）和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CBP, CREBBP, KAT3A）是現(xiàn)類細(xì)胞一對(duì)旁系同源的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)錄共激活因子，它們通過對(duì)基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子H3K18和H3K27位點(diǎn)以及多種轉(zhuǎn)錄因子的夠抑乙?；せ罨蜣D(zhuǎn)錄。p300/CBP對(duì)增強(qiáng)子的癌生異常激活導(dǎo)致癌基因表達(dá)上調(diào)，通過改變細(xì)胞周期調(diào)控、藥學(xué)院李英霞細(xì)胞自噬等過程促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展。教授降解劑目前，課題靶向p300/CBP的組發(fā)制肝抗腫瘤策略主要包括p300/CBP催化結(jié)構(gòu)域和溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，已有數(shù)個(gè)抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段，現(xiàn)類細(xì)胞主要適應(yīng)癥為多種血液腫瘤和去勢(shì)抵抗性前列腺癌。夠抑
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院李英霞教授課題組近年來致力于新型p300/CBP抑制劑發(fā)現(xiàn)，癌生報(bào)道了多個(gè)p300/CBP催化結(jié)構(gòu)域抑制劑和溴結(jié)構(gòu)域抑制劑（Eur. J. Med. Chem. 2019, 180, 171–190, Bioorg. Chem. 2022, 124, 105803, Bioorg. Med. Chem. 2022, 66, 116784），藥學(xué)院李英霞并研究了它們的抗腫瘤活性和機(jī)制。
近日，李英霞教授課題組與臨港實(shí)驗(yàn)室黃洵研究員課題組合作在藥物化學(xué)專業(yè)期刊Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表了題為“Discovery of Novel PROTAC Degraders of p300/CBP as Potential Therapeutics for Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，報(bào)道了新型p300/CBP PROTAC降解劑QC-182及其潛在的抗肝細(xì)胞癌活性和機(jī)制。
研究表明，p300/CBP除催化結(jié)構(gòu)域和溴結(jié)構(gòu)域外，其他結(jié)構(gòu)域也參與癌基因轉(zhuǎn)錄激活；此外，p300/CBP催化結(jié)構(gòu)域和溴結(jié)構(gòu)域抑制劑的聯(lián)合給藥具有更高的抗腫瘤活性。因此，通過基于蛋白降解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）的蛋白降解策略，有望實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)效的抗腫瘤作用。另外，由于靶向p300/CBP的實(shí)體瘤適應(yīng)癥研究不足，研究團(tuán)隊(duì)前期進(jìn)行了敏感腫瘤細(xì)胞篩選，確定肝細(xì)胞癌為本研究的目標(biāo)適應(yīng)癥。
本研究選擇臨床試驗(yàn)進(jìn)展最快的p300/CBP溴結(jié)構(gòu)域抑制劑CCS1477作為構(gòu)建靶向p300/CBP PROTAC降解劑的靶蛋白配體原型，通過復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)分析結(jié)合生化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，確定并驗(yàn)證了合適的接頭位點(diǎn)，從而進(jìn)行PROTAC分子的構(gòu)建和肝細(xì)胞癌細(xì)胞中的靶蛋白降解活性篩選，最終得到了優(yōu)選p300/CBP PROTAC降解劑QC-182。該分子能夠通過PROTAC作用機(jī)制有效降解SK-HEP-1細(xì)胞中的p300和CBP蛋白。經(jīng)測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，QC-182可顯著下調(diào)p300/CBP調(diào)控的轉(zhuǎn)錄組水平，特別是參與上皮?間質(zhì)轉(zhuǎn)化和G2/M期檢查點(diǎn)的癌基因轉(zhuǎn)錄。QC-182相比于原型抑制劑CCS1477和近期報(bào)道的降解劑dCBP-1具有更顯著的抗增殖活性，同時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G2/M期阻滯。小鼠體內(nèi)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，QC-182可降解SK-HEP-1小鼠腫瘤組織中的p300和CBP蛋白。綜上，QC-182是一種有效的p300/CBP PROTAC降解劑，進(jìn)一步優(yōu)化有望得到抑制肝細(xì)胞癌和其他實(shí)體瘤生長(zhǎng)的先導(dǎo)化合物。
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系2020級(jí)博士研究生唱祺、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所碩士研究生李佳怡、鄧玥為本論文的共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院教授李英霞和臨港實(shí)驗(yàn)室研究員黃洵為本論文的通訊作者。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01468
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