近幾年，不限癌種癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療的持續(xù)超過(guò)一大進(jìn)步是“不限癌種”療法，這些創(chuàng)新療法基于跨越多種組織類型的緩解共同生物標(biāo)志物而開發(fā)。其中，抑制抗癌療法從“基于癌癥在體內(nèi)的劑最起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過(guò)程中的重要里程碑，是新長(zhǎng)效larotrectinib于2018年獲批用于治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者，不需要考慮癌癥的期療發(fā)生區(qū)域。

原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合腫瘤中，不限癌種NTRK基因與無(wú)關(guān)基因融合，持續(xù)超過(guò)導(dǎo)致變異的緩解TRK蛋白產(chǎn)生。這些蛋白在TRK融合癌患者中是抑制驅(qū)動(dòng)腫瘤增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的主要因素。TRK融合癌不局限于特定細(xì)胞或組織種類，劑最可以出現(xiàn)在身體任何部位。新長(zhǎng)效出現(xiàn)NTRK基因融合的期療腫瘤類型包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、不限癌種肺癌、甲狀腺癌等等。Larotrectinib是具備高度特異性的口服TRK抑制劑。

獲批近3年后，larotrectinib的長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)再次證明了這款藥物“不限癌種”的獲益！多項(xiàng)研究在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上亮相，包括21個(gè)癌種患者的匯總數(shù)據(jù)，以及針對(duì)肺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)分析。

值得關(guān)注的是，larotrectinib在中國(guó)的上市申請(qǐng)也已被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）納入擬優(yōu)先審評(píng)名單，用于治療攜帶NTRK融合基因的實(shí)體瘤成人和兒童患者。

21個(gè)癌種患者數(shù)據(jù)匯總：持續(xù)緩解超過(guò)4年，77%活過(guò)3年！

這是對(duì)3項(xiàng)臨床試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的綜合分析。截至2020年7月20日，研究團(tuán)隊(duì)匯總了218例、中位年齡為38.0歲、接受larotrectinib治療的TRK融合腫瘤患者信息，其中有206例可評(píng)估療效。共涉及21種不同的腫瘤類型，最常見(jiàn)的是軟組織肉瘤（46%）、甲狀腺癌（13%）、唾液腺癌（11%）、肺癌（9%）和結(jié)直腸癌（5%）。受試者中有45%既往接受過(guò)2線或2線以上全身治療，27%既往沒(méi)有接受過(guò)全身治療。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

• 有75%的患者達(dá)到客觀緩解（腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求），包括45例（22%）完全緩解、109例（53%）部分緩解；33例（16%）疾病穩(wěn)定、13例（6%）疾病進(jìn)展。
• 19例患者在基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移、15例可評(píng)估療效；腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率為73%。
• 治療起效較快，在所有可評(píng)估患者中，中位響應(yīng)時(shí)間為1.8個(gè)月。
• 中位緩解持續(xù)時(shí)間（第一次評(píng)估為完全緩解或部分緩解開始到第一次評(píng)估為疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間）長(zhǎng)達(dá)49.3個(gè)月。
• 中位無(wú)進(jìn)展生存期（開始到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間）為35.4個(gè)月。
• 36個(gè)月時(shí)，總生存率高達(dá)77%。中位生存數(shù)據(jù)尚未達(dá)到，仍在積累統(tǒng)計(jì)中。

治療相關(guān)不良事件主要為1-2級(jí)，18%發(fā)生3-4級(jí)，僅2%的患者因治療相關(guān)不良事件而停藥。

這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在癌癥患者中檢測(cè)NTRK基因融合的重要性，因?yàn)榇蠖鄶?shù)接受larotrectinib治療的TRK融合癌癥患者具有長(zhǎng)期臨床獲益，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

晚期肺癌：中位總生存期超過(guò)3年，73%達(dá)到客觀緩解

截至2020年7月20日，研究團(tuán)隊(duì)從兩項(xiàng)試驗(yàn)中匯總了20例、中位年齡為48.5歲的TRK融合陽(yáng)性肺癌患者數(shù)據(jù)，其中有19例非小細(xì)胞肺癌和1例小細(xì)胞肺癌。患者每日口服2次larotrectinib（100mg）連續(xù)28天，直至疾病進(jìn)展、停藥或出現(xiàn)不可接受的毒性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

• 在15例可評(píng)估患者中，有73%的患者達(dá)到客觀緩解，1例完全緩解，10例部分緩解；3例疾病穩(wěn)定和1例疾病進(jìn)展。
• 中位響應(yīng)時(shí)間為1.8個(gè)月。在8例基線具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的可評(píng)估患者中，客觀緩解率為63%。
• 在所有可評(píng)估患者中，12個(gè)月的持續(xù)緩解率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為81%和65%。
• 中位總生存期為40.7個(gè)月。

不良事件主要為1-2級(jí)，16例患者報(bào)告治療相關(guān)不良反應(yīng)，其中2例發(fā)生3級(jí)事件（肌痛、超敏反應(yīng)、體重增加）。無(wú)不良事件導(dǎo)致治療中止。

Larotrectinib在攜帶NTRK基因融合的晚期肺癌患者中具有高活性、快速持久緩解、延長(zhǎng)生存獲益和良好的長(zhǎng)期安全性特征。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了在肺癌患者中篩查NTRK基因融合的重要性。

CNS腫瘤患者：中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.3個(gè)月，85%活過(guò)12個(gè)月

截至2020年7月，研究團(tuán)隊(duì)從兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中匯總了33例TRK融合陽(yáng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者數(shù)據(jù)，其中26例患者為兒童。其中有19例高級(jí)別膠質(zhì)瘤、8例低級(jí)別膠質(zhì)瘤、2例膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、2例神經(jīng)上皮腫瘤、1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤和1例小圓藍(lán)細(xì)胞腫瘤（small round blue cell tumor）。其中有45%的患者既往接受過(guò)2線或2線以上全身治療。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受larotrectinib治療后：

• 所有患者的客觀緩解率為30%：3例兒童患者完全緩解，7例部分緩解（2例待確認(rèn)）；20例疾病穩(wěn)定（包括15例>6個(gè)月的患者），3例疾病進(jìn)展。
• 高級(jí)別膠質(zhì)瘤和低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的客觀緩解率分別為26%和38%。
• 在所有患者中，24周疾病控制率為73%。28例可測(cè)量疾病患者中有23例腫瘤縮小。
• 治療起效較快，中位響應(yīng)時(shí)間為1.9個(gè)月。12.0個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)率高達(dá)75%。中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。
• 中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.3個(gè)月。12個(gè)月總生存率為85%，中位總生存期尚未達(dá)到，仍在積累數(shù)據(jù)中。

20例患者報(bào)告了治療相關(guān)不良事件，3例患者（9%）為3-4級(jí)。

在TRK融合陽(yáng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者中，larotrectinib表現(xiàn)出快速持久的緩解、高疾病控制率和良好的安全性特征。這些結(jié)果支持在各年齡中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者中檢測(cè)NTRK基因融合。

參考資料：

[1] Efficacy and safety of larotrectinib in adult and pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive primary central nervous system tumors. Retrieved June 8, 2021, from https://meetinglibrary.asco.org/record/195937/abstract

[2] Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. Retrieved June 8, 2021, from https://meetinglibrary.asco.org/record/195782/abstract

[3] Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive lung cancer. Retrieved June 8, 2021, from https://meetinglibrary.asco.org/record/200553/abstract