阿爾茨海默癥（AD）是重磅癥斑一種常見的老年癡呆類型疾病，主要的膽固病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積形成的斑塊、tau蛋白過度磷酸化形成的醇影神經(jīng)元纖維纏結(jié)、炎癥反應、爾茨突觸減少以及神經(jīng)元丟失。海默以往的塊沉體外實驗表明，β淀粉樣蛋白的積治機遇將誕產(chǎn)生與星形膠質(zhì)細胞中的載脂蛋白e有關，但其產(chǎn)生的療新內(nèi)源性調(diào)控過程目前尚不清楚。

為了明確β淀粉樣蛋白將體內(nèi)調(diào)控過程，重磅癥斑由美國斯克里普斯研究所的膽固科學家領導的一項研究利用超分辨率成像的先進顯微鏡技術(shù)展開了相關研究，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在神經(jīng)元中的醇影積累受到膽固醇合成以及來自星形膠質(zhì)細胞的載脂蛋白e轉(zhuǎn)運的緊密調(diào)控。相關研究結(jié)果以Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol為題發(fā)表在PNAS上。爾茨

https://doi.org/10.1073/pnas.2102191118

關于阿爾茨海默癥，海默目前尚未發(fā)現(xiàn)完全治愈的塊沉方法，從相關研究來看，積治機遇將誕膽固醇很有可能在AD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。因而，理清膽固醇在阿爾茨海默癥的發(fā)病機制中是如何發(fā)揮作用的，很有可能使其成為AD新的治療靶點。

星形膠質(zhì)細胞載脂蛋白e是膽固醇從星形細胞向神經(jīng)元運輸所必需的，腦內(nèi)的其他膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白可能也負擔著膽固醇的運輸，但載脂蛋白e是將膽固醇運輸?shù)缴窠?jīng)元的主要蛋白質(zhì)。星形膠質(zhì)細胞制造膽固醇并通過載脂蛋白e將其運輸?shù)缴窠?jīng)元，它也是與阿爾茨海默癥相關性最強的遺傳風險因子，這也就產(chǎn)生了星形膠質(zhì)細胞可能通過調(diào)節(jié)脂簇功能來控制β淀粉樣蛋白積累的假設。

一方面，載脂蛋白e借助于星形膠質(zhì)細胞衍生的膽固醇運送淀粉樣前體蛋白（APP）進出脂質(zhì)團，APP與β和γ分泌酶相互作用生成β淀粉樣蛋白，進而聚集形成β淀粉樣蛋白斑塊。另一方面， APP與第三種酶 α分泌酶產(chǎn)生相互作用，產(chǎn)生可溶性的APP片段sAPP-α，進而減少了β淀粉樣蛋白的生成。進一步證實了以往研究中APP淀粉樣變過程和非淀粉樣變過程都會受到膽固醇含量的調(diào)控。

β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生機制

AD患者大腦中膽固醇含量很高， 研究人員預測星形膠質(zhì)細胞中膽固醇的衰減會降低體內(nèi)形成的β淀粉樣蛋白的濃度。為了驗證這一假說，他們建立了“3xTg-AD”小鼠模型，這些經(jīng)過基因改造的小鼠腦內(nèi)產(chǎn)生了大量的β淀粉樣蛋白。當星形膠質(zhì)細胞 SREBP2（膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白抗體）缺失時，即膽固醇含量較低時， sapp-α的產(chǎn)生量增加，在不改變APP總量的情況下穩(wěn)定地減少了β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，并且也阻止了tau磷酸化；而如果SREBP2水平增高，即膽固醇含量較高時，載脂蛋白e將前體蛋白APP轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。

這些實驗數(shù)據(jù)證明，星形膠質(zhì)細胞膽固醇合成的靶向缺失顯著地減少了AD小鼠模型中β淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白磷酸化。研究表明當膽固醇含量較低時，載脂蛋白e會促進前體蛋白APP與α分泌酶的作用，產(chǎn)生較多的sAPP-α；當膽固醇含量較高時，載脂蛋白e將前體蛋白APP轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。

星形膠質(zhì)細胞中膽固醇合成的缺失會阻止體內(nèi)β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生以及tau磷酸化

研究人員的實驗證明星形膠質(zhì)細胞是β淀粉樣蛋白積累的關鍵調(diào)節(jié)器，膽固醇的增加促使APP與脂簇中β-和γ-分泌酶反應進而加速β淀粉樣蛋白的累積，而β淀粉樣蛋白的累積又進一步加速了β淀粉樣蛋白斑塊的沉積。

該研究為了解膽固醇對β淀粉樣蛋白的調(diào)控及其與阿爾茨海默癥（AD）的相關性提供了分子背景，既有助于對阿爾茨海默癥的理解，也為膽固醇相關基因作為其風險因素的作用提供了解釋。揭示膽固醇對β淀粉樣蛋白的調(diào)控機制，或許可能為阿爾茨海默癥的預防以及治療帶來新機遇！